得糖尿病，是因为肝脏脂肪多到“溢出”？！明星试验《细胞》子刊揭示新发现

“我们有望将2型糖尿病视为一种简单的疾病——个体体内累积的脂肪超出了身体的应对能力。而通过坚持控制饮食，患者能够减掉这些多余的脂肪，并有可能逆转糖尿病。”

相当一部分的2型糖尿病能够预防；对于已患病人群，也有不少研究在探索通过改变生活方式来逆转糖尿病，DiRECT试验就是其中的明星研究之一。DiRECT试验证明，通过控制饮食和体重管理，糖尿病能够持续缓解。

在对患者的长期追踪中，这项试验的团队最近还进一步阐明了2型糖尿病发生的潜在机制：过多的肝脏脂肪难逃其咎！研究结果近日发表在《细胞》子刊Cell Metabolism。

截图来源：Cell Metabolism官网

要看懂研究团队的最新发现，我们先来回顾下DiRECT试验。

DiRECT试验始于2014年，由纽卡斯尔大学（Newcastle University）领导，英国糖尿病协会（Diabetes UK）资助。当时共纳入了306名患者，这些患者年龄在20-65岁，体重指数介于27-45，2型糖尿病病史不长于6年且尚未接受胰岛素治疗。

加入研究的患者被1:1随机分配，接受综合体重管理计划（干预组）或最佳实践医疗护理（对照组）。干预措施包括糖尿病和高血压治疗药物的撤药，以及饮食调整——12-20周的低热量饮食（825-853千卡/天），随后2-8周再重新调整食物，并提供维持减肥效果的相关支持。

强化体重管理成效显著。1年后，干预组有近一半（46%）的2型糖尿病患者得到缓解（停药后糖化血红蛋白＜6.5%），约四分之一的患者体重减轻超过15公斤，其中90%都逆转了病情。2年后，干预组中有36%的患者仍然保持了糖尿病缓解，而对照组仅为3%。然而，也有一部分人体重反弹，再次成为一名糖尿病患者。

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那么，缓解和复发的背后，是什么因素在起作用？这次新的分析正是为了了解2型糖尿病逆转和重新发展发生这整个周期中的潜在生理变化。

研究团队分析了DiRECT试验中接受过血液检测和代谢测试的57名干预组受试者，以及在年龄、性别、体重等方面相匹配的25人作为非糖尿病对照。通过观察肝脏脂肪、胰腺脂肪、血脂、游离脂肪酸等十余项指标在试验各个阶段的变化，研究团队发现，2型糖尿病的缓解与肝源性甘油三酯的降低密切相关。

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首先，在2年试验期内，通过体重干预达到缓解的患者，肝源性甘油三酯起初开始减少，随后达到正常值并保持稳定。这也随之体现在血浆甘油三酯和胰腺内脂肪含量的变化中。而那些通过干预并未达到缓解的患者，体重减轻虽然也在一定程度上带来了甘油三酯的小幅降低，但他们体内的棕榈酸含量始终偏高——这是参与肝脏合成脂肪的主要成分之一，研究人员猜测，这可能是阻碍胰岛B细胞功能恢复的一个因素。

其次，那些达到糖尿病缓解又复发的患者，他们的体重有所反弹，而肝脏中甘油三酯的产生、血浆甘油三酯也重新走高，胰腺内脂肪又再次积累。同时，在糖尿病再次发生发展的过程中，棕榈酸含量也显著增加了。这种特异性富集可能与肝脏内脂质合成的增加有关，并且可能导致胰岛B细胞功能障碍。

这一系列动态变化反映了2型糖尿病的潜在病理生理过程。在DiRECT试验受试者中，肝源性甘油三酯作为过量脂肪的“上游”递送者，引起胰岛B细胞功能障碍，这一过程和胰岛B细胞的去分化过程是相似的。

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研究领导者之一，纽卡斯尔大学Roy Taylor教授解释道，“当一个人体内堆积的脂肪过多，超过了皮下脂肪储存的‘天花板’，脂肪就会转移、储存到肝脏，然后再‘溢出’到其他部位，比如‘阻塞’胰腺，影响基因对胰岛素分泌的有效调控，进而引起2型糖尿病。”

重要的是，这一过程是可逆的。Taylor教授指出：“这意味着，我们有望将2型糖尿病视为一种简单的疾病——个体体内累积的脂肪超出了身体的应对能力。而通过坚持控制饮食，患者能够减掉这些多余的脂肪，并有可能逆转糖尿病。越早做出这种改变，越有可能实现病情缓解。”

目前，基于DiRECT研究的结果，英国正在5000名患者中大规模试行低热量饮食以缓解糖尿病的计划。这些发现会推动糖尿病治疗模式的逐渐改变吗？我们共同拭目以待。

参考资料（可上下滑动查看）

[1] Ahmad Al-Mrabeh, et al., (2019). Hepatic Lipoprotein Export and Remission of Human Type 2 Diabetes after Weight Loss. Cell Metabolism, 10.1016/j.cmet.2019.11.018

[2] Overspill of fat shown to cause Type 2 diabetes. Retrieved Dec 23, 2019, from https://medicalxpress.com/news/2019-12-overspill-fat-shown-diabetes.html

[3] Lean MEJ, et al., (2019). Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomised trial. Lancet, 10.1016/S0140-6736(17)33102-1

[4] Michael E J Lean, et al., (2019). Durability of a primary care-led weight-management intervention for remission of type 2 diabetes: 2-year results of the DiRECT open-label, cluster-randomised trial. Lancet Diabetes & Endocrinology, 10.1016/S2213-8587(19)30068-3

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